Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten wie Semaglutid und Tirzepatid sind hochwirksam bei der Gewichtsabnahme. Indem sie die Wirkung eines Hormons namens GLP-1 nachahmen und an den GLP-1-Rezeptor in Zellen binden und diesen aktivieren, reduzieren sie den Appetit und das Hungergefühl, verlangsamen die Freisetzung von Nahrung aus dem Magen und steigern das Hungergefühl Völlegefühl nach dem Essen.
Es besteht jedoch ein Bedarf an Alternativen, sagt Elena Murcia von der Forschungsgruppe „Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) & Eating Disorders Research Unit“ der Katholischen Universität Murcia (UCAM), Murcia, Spanien.
Obwohl die Wirksamkeit aktueller GLP-1-Agonisten nachgewiesen wurde, sind mit ihrer Anwendung einige Nebenwirkungen verbunden – Magen-Darm-Probleme wie Übelkeit, Erbrechen und psychische Veränderungen wie Angstzustände und Reizbarkeit. Aktuelle Daten haben auch bestätigt, dass Patienten nach Absetzen der Behandlung wieder an Gewicht zunehmen.
Darüber hinaus sind die meisten GLP-1-Agonisten Peptide – kurze Ketten von Aminosäuren, die durch Magenenzyme abgebaut werden können – und werden daher derzeit eher injiziert als oral eingenommen.
Medikamente, die keine Peptide sind, könnten weniger Nebenwirkungen haben und einfacher zu verabreichen sein, m
Das heißt, sie könnten als Pillen statt als Injektionen verabreicht werden. Andere aktuelle Forschungen haben zwei vielversprechende Nicht-Peptid-Verbindungen hervorgehoben: TTOAD2 und Orforglipron.
Diese sind synthetisch und wir waren daran interessiert, natürliche Alternativen zu finden.“
Elena Murcia, von der Forschungsgruppe Strukturelle Bioinformatik und Hochleistungsrechnen (BIO-HPC) und Forschungseinheit Essstörungen, Katholische Universität Murcia
Frau Murcia und Kollegen verwendeten Hochleistungstechniken der künstlichen Intelligenz (KI), um nicht-peptidische Naturstoffe zu identifizieren, die den GLP-1-Rezeptor aktivieren.
„Wir haben uns auf Pflanzenextrakte und andere natürliche Verbindungen konzentriert, weil diese möglicherweise weniger Nebenwirkungen haben“, sagt Frau Murcia.
Mithilfe eines virtuellen Screenings wurden mehr als 10 000-Verbindungen gesichtet, um diejenigen zu identifizieren, die an den GLP-1-Rezeptor banden.
Anschließend wurde mit weiteren KI-basierten Methoden untersucht, wie sehr diese Bindungen denen ähneln, die zwischen dem GLP-1-Hormon und seinem Rezeptor auftreten. Die 100 Verbindungen, die am ähnlichsten banden, wurden dann für eine zusätzliche visuelle Analyse ausgewählt, um zu bestimmen, ob sie mit Schlüsselresten – Aminosäuren – auf dem Rezeptor interagierten.
Schließlich wurde ein Venn-Diagramm (ein mathematisches Diagramm mit überlappenden Kreisen) erstellt, um die Verbindungen mit dem höchsten Potenzial als GLP1-R-Agonisten zu identifizieren.
Dies führte zu einer Auswahlliste von 65 Verbindungen, von denen zwei, „Verbindung A“ und „Verbindung B“, ähnlich wie TTOAD2 und Orforglipron stark an die Schlüsselreste banden.
Verbindung A und Verbindung B werden aus sehr verbreiteten Pflanzen gewonnen, deren Extrakte in der Vergangenheit mit positiven Auswirkungen auf den menschlichen Stoffwechsel in Verbindung gebracht wurden. Weitere Einzelheiten zu den Pflanzen und Verbindungen werden bis zur Erteilung von Patenten vertraulich behandelt. Es besteht die Hoffnung, dass beide in Pillenform verabreicht werden könnten. Die beiden Verbindungen werden derzeit im Labor getestet.
Frau Murcia sagt: „Wir befinden uns in einem frühen Stadium der Entwicklung neuer GLP-1-Agonisten aus natürlichen Quellen. Wenn sich unsere KI-basierten Berechnungen in vitro und dann in klinischen Studien bestätigen, werden wir andere therapeutische Optionen zur Behandlung von Fettleibigkeit haben.“ .
„Computergestützte Studien wie unsere bieten entscheidende Vorteile, wie z. B. Kosten- und Zeiteinsparungen, schnelle Analyse großer Datensätze, Flexibilität bei der Versuchsplanung und die Möglichkeit, ethische und sicherheitsrelevante Risiken vor der Durchführung von Experimenten im Labor zu erkennen und zu mindern.“
„Diese Simulationen ermöglichen es uns auch, KI-Ressourcen zur Analyse komplexer Probleme zu nutzen und so eine wertvolle erste Perspektive bei der Suche nach neuen Medikamenten zu liefern.“